La vicenda, sviluppata in 5 atti secondo i canoni classici, è ambientata a Firenze, dove il vecchio e sciocco messer Nicia è sposato con la bella e virtuosa Lucrezia. A innamorarsi della donna è il giovane Callimaco che, grazie ai suggerimenti del ruffiano Ligurio, mette in atto un inganno per conquistare il proprio oggetto del desiderio. I due sposi, infatti, non riescono ad avere figli e Callimaco, sfruttando la dabbenaggine del credulone Nicia, gli propone un rimedio contro la sterilità di Lucrezia. Il rimedio è un infuso di erba
mandragola, che però ha una drammatica controindicazione: il primo uomo che si unirà alla donna dopo l’assunzione del medicamento morirà. Per risolvere il problema, basterà che un «garzonaccio» preso casualmente per la strada giaccia prima di lui con Lucrezia e ignaro muoia al posto suo. Il «garzonaccio» altri non è che Callimaco, che può quindi realizzare il proprio desiderio di giacere con Lucrezia, la quale, riluttante, si è convinta al grande passo in seguito ai consigli della madre Sostrata e all’assoluzione preventiva da parte del suo confessore, fra’ Timoteo. Alla fine Lucrezia, scoperta la verità, accoglie sotto il suo tetto Callimaco e decide di averlo come compagno e amante per il resto dei suoi giorni: «e quel che ’l mio marito ha voluto per una sera voglio ch’egli abbia sempre».