Figlio di un ricco commerciante e di una donna di nobile famiglia, Piero inizia a studiare le tecniche della pittura nel paese in cui nasce, al confine tra Toscana, Marche e Umbria. Oltre che nell’Aretino, lavora anche a Firenze, Rimini, Roma, Perugia e Urbino.
Tra i pittori che contribuiscono al rinnovamento della pittura nel Quattrocento, Piero è il più interessato alle questioni matematiche. Oltre ad applicare i suoi studi prospettici nei dipinti che realizza, ne espone i risultati in un trattato. È quindi un esempio di artista-umanista, autore di studi anche su matematica e geometria.
Nelle sue opere, diversamente da Masaccio, non ricerca effetti drammatici con l’aiuto del chiaroscuro, e preferisce luce e colori chiari. Affida il suo tentativo di dare corpo e naturalezza alle scene alla solida e razionale impostazione prospettica degli spazi in cui inserisce le figure, che appaiono generalmente immobili, come fossero sospese.